生物學家發(fā)現(xiàn)致癌病毒如何避免觸發(fā)免疫系統(tǒng)反應

人體免疫系統(tǒng)是一個由器官、細胞和蛋白質(zhì)組成的復雜網(wǎng)絡，可以保護身體免受感染和疾病的侵害。雖然我們的身體不斷工作以確保入侵的感染不會破壞防御，但病毒也在努力迫使我們的免疫系統(tǒng)允許進入并保持靜止。

佛羅里達州立大學生物科學系和分子生物物理研究所的一組研究人員發(fā)現(xiàn)了一種致癌病毒用來逃避通常會引發(fā)抗病毒反應和病毒抑制的免疫系統(tǒng)反應的機制。

該小組的工作于本月發(fā)表在《國家科學院院刊》上，揭示了有助于加深我們對病毒如何有效逃避免疫反應的理解的關鍵細節(jié)，這也推動了腫瘤的發(fā)展和生長。

“人體免疫系統(tǒng)通常在識別病毒感染和隨后啟動抗病毒防御方面非常有效，”生物科學助理教授錢寅說。“宿主免疫傳感器可以檢測到病毒 RNA 和 DNA，從而觸發(fā)有效的抗病毒免疫反應。因此，為了使病毒在宿主中建立感染并持續(xù)存在，病毒已經(jīng)進化出復雜的機制來逃避這些宿主的免疫反應。我們的工作對如何實現(xiàn)這種規(guī)避特別感興趣。”

環(huán) GMP-AMP 合酶 (cGAS) 是最重要的宿主免疫傳感器之一。它檢測病毒 DNA 并與雙鏈 DNA 結(jié)合以啟動抗病毒和促炎反應，從而阻止入侵者的蹤跡或降低其功效。由于 cGAS 充當人體免疫系統(tǒng)的守門人，因此它是許多病毒感染的主要目標，包括卡波西肉瘤相關皰疹病毒 (KSHV)，它是七種已知病毒之一，共同導致約 15% 的人類癌癥。

KSHV 會導致幾種類型的癌癥，最常見于免疫功能低下的個體： 卡波西肉瘤會影響血管和淋巴管的內(nèi)層;原發(fā)性滲出性淋巴瘤會導致胸腔和腹腔內(nèi)襯組織中的液體積聚;和多中心Castleman病的一個子集，這是一種罕見的疾病，會導致身體淋巴結(jié)內(nèi)的細胞過度生長。

2015年，專門從事KSHV研究的生物科學教授朱凡秀教授和他的實驗室發(fā)現(xiàn)了一種KSHV蛋白作為cGAS的第一個病毒抑制劑。他們將這種蛋白質(zhì)命名為 KicGAS。

“雖然之前的研究表明，這種 KSHV 蛋白抑制 cGAS 酶活性，但它是如何發(fā)揮作用的仍不清楚，”該研究的合著者之一朱說。“我們目前的工作解決了這種蛋白質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)。病毒蛋白的簡單重復單元形成一條長聚合鏈，解釋了它如何更有效地與 DNA 結(jié)合，并提供了對其對 cGAS 活性的競爭性抑制的深入了解。這種病毒蛋白出乎意料的聚合特性將其與其他已知的病毒親屬區(qū)分開來，這也暗示了病毒與其宿主之間的共同進化。”

酶 cGAS 及其傳遞的信號不僅對抗病毒免疫至關重要，而且對腫瘤免疫也很重要。

“發(fā)現(xiàn) KSHV 抑制 cGAS 的潛在機制對于了解病毒如何導致人類癌癥以及逃避宿主免疫反應如何促進腫瘤的發(fā)展至關重要，”另一位研究合著者、博士后學者 Debipreeta Bhowmik 說。“癌細胞通常通過不那么嚴格的質(zhì)量控制系統(tǒng)積極復制它們的 DNA，現(xiàn)在已知來自癌細胞的異常 DNA 會被免疫細胞中的 cGAS 感知，從而觸發(fā)抗腫瘤免疫來破壞癌細胞。”

Bhowmik 解釋說，可以想象，如果 cGAS 被激活并且沒有被病毒逃避，由于 cGAS 介導的抗病毒免疫，KSHV 不能有效地感染宿主，從而阻止卡波西肉瘤腫瘤的發(fā)展。

這項研究的其他貢獻者包括前尹實驗室的團隊，F(xiàn)SU 分子生物物理研究所的一部分，以及范修朱實驗室的團隊。這項研究得到了國立衛(wèi)生研究院國家過敏和傳染病研究所以及國家牙科和顱面研究所的資助。