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干細胞都具有發(fā)展為體內(nèi)任何特定細胞的潛力。因此,許多研究人員試圖回答一些基本問題,這些問題決定了細胞的發(fā)育命運以及何時以及為什么細胞失去了發(fā)育成任何細胞的潛力。
現(xiàn)在,來自哥本哈根大學(xué)的Novo Nordisk基金會干細胞生物學(xué)中心(DanStem)的研究人員發(fā)現(xiàn)干細胞如何失去這種潛力,因此可以說“忘記了過去”。事實證明,稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)所起的作用與科學(xué)家們認為的不同。30年來,教條一直認為轉(zhuǎn)錄因子是基因表達的引擎,通過打開和關(guān)閉基因來觸發(fā)這些變化。但是,《自然》雜志上發(fā)表的新研究結(jié)果揭示了完全不同的東西。
“我們以前認為轉(zhuǎn)錄因子會驅(qū)動確定基因是否表達并隨后翻譯成相應(yīng)蛋白質(zhì)的過程。我們的新結(jié)果表明,轉(zhuǎn)錄因子可能與細胞的記憶更為相似。只要轉(zhuǎn)錄因子與一個基因相連,該基因可以被讀取(打開),但是細胞接收到的外部信號似乎決定了該基因是打開還是關(guān)閉。一旦轉(zhuǎn)錄因子消失,細胞就不再能夠回歸原點。”哥本哈根大學(xué)DanStem教授兼小組組長Josh Brickman解釋說。
細胞如何從一種狀態(tài)緩慢發(fā)展到另一種狀態(tài)的問題是理解多細胞生物中細胞行為的關(guān)鍵。干細胞研究人員認為這至關(guān)重要,這就是為什么他們不斷嘗試完善技術(shù),將人體最基本的細胞發(fā)育為各種特定類型的細胞,這些細胞可以用于例如再生受損的組織。然而,到目前為止,研究使細胞切換身份所需的信號非常困難,因為要使培養(yǎng)皿中的所有細胞同時做同一件事是非常困難的。
以蛋白質(zhì)為中心的觀點
研究人員開發(fā)了一種干細胞模型來模擬細胞對信號的反應(yīng),并首次將其用于精確確定基因響應(yīng)干細胞信號而開啟和關(guān)閉的事件的順序。研究人員能夠描述基因是如何打開和關(guān)閉的,以及在什么情況下細胞可以朝某個方向發(fā)展,然后選擇返回起點。
這項工作的一部分涉及使用先進的質(zhì)譜技術(shù)測量細胞中蛋白質(zhì)如何通過磷酸化修飾,該技術(shù)可以通過與諾和諾德基金會蛋白質(zhì)研究中心的Jesper Olsen小組進行重要合作。
Josh Brickman繼續(xù)說:“將力量與CPR中的Olsen小組相結(jié)合,使我們能夠?qū)毎械膯蝹€蛋白質(zhì)如何對外界信號做出反應(yīng)提供獨特的深刻描述。”
對舊科學(xué)問題的新答案
這些結(jié)果令人驚訝。盡管以前無法像本研究那樣準確地測量細胞轉(zhuǎn)錄過程的序列,但信條是轉(zhuǎn)錄因子包含啟動開關(guān),這對于啟動單個基因的轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要。胚胎干細胞和其他細胞類型并非如此。
“轉(zhuǎn)錄因子仍然是一個關(guān)鍵信號,但是它們并不能像以前所認為的那樣推動這一過程。一旦存在,就可以讀取該基因,并且在讀取該基因后它們會保留一段時間。走了之后,可以再次關(guān)閉讀取基因的窗口。您可以將其與飛機經(jīng)過時在天空中看到的蒸氣痕跡進行比較。它們徘徊了一段時間,但又慢慢消失了,”第一作者解釋說, DanStem助理教授William Hamilton。
這一發(fā)現(xiàn)是最重要的基礎(chǔ)知識,它改變了分子生物學(xué)的基本假設(shè)。對于研究干細胞和癌癥生物學(xué)的研究人員而言,新結(jié)果尤其重要。他們提供了有關(guān)細胞如何發(fā)育,發(fā)育中涉及的途徑如何確定細胞何時變化以及何時到達無歸的新見解。還發(fā)現(xiàn)這些途徑在癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變,并且本研究的結(jié)果對于研究惡性發(fā)展將具有重要意義。
“在該項目中,我們專注于成纖維細胞生長因子(FGF)-細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號傳導(dǎo)途徑,這是從細胞表面受體到細胞核內(nèi)DNA的信號傳導(dǎo)途徑。在許多類型的癌癥中失調(diào),因此,我們希望,許多在這項研究中的數(shù)據(jù)將有助于告知方面的癌癥生物學(xué)通過指示新的方式來專門針對癌癥這一信號通路的細胞,”總結(jié)喬希布里克曼。
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