關于為什么MYH9基因突變會引起人類廣泛疾病的新線索

肌球蛋白是運動蛋白，可將化學能轉化為機械功，產生力和運動。肌球蛋白II產生的力對于驅動細胞運動和產生組織結構的細胞形狀變化是必不可少的。盡管研究人員知道，編碼非肌肉肌球蛋白II的基因突變會導致疾病，包括嚴重的先天性缺陷以及成年人的血小板功能障礙，腎炎和耳聾，但他們并未完全理解將肌球蛋白活性改變轉化為特定變化的機制。在組織組織和生理方面。

由機械工程助理教授Clare Boothe Luce的Karen Kasza領導的一組研究人員使用果蠅胚胎來模擬影響肌球蛋白運動活性的人類疾病突變。通過體內成像和生物物理分析，他們證明了將人類MYH9相關疾病突變改造為果蠅肌球蛋白II可以產生組織和動力學改變的運動，從而無法驅動細胞快速運動，從而導致上皮形態(tài)發(fā)生缺陷。這項研究是第一個證明這些突變導致體內細胞運動緩慢的研究，于2019年10月15日由PNAS發(fā)表。

該研究的主要作者卡薩說：“目前尚無法觀察到這些基因在人類中發(fā)生突變時在細胞水平上發(fā)生了什么，在哺乳動物模型生物(如小鼠)中仍然很難做到這一點。”斯隆·凱特琳研究所(Sloan Kettering Institute)的博士后研究員，并于2016年加入哥倫比亞工程學院時繼續(xù)了下去。

由于人和果蠅中的肌球蛋白II 蛋白之間有許多相似之處，因此Kasza的方法是從解決如何“觀察”果蠅中肌球蛋白II突變的影響開始。她的小組將人類疾病的突變改造成果蠅肌球蛋白，然后觀察了這如何影響生物體中蛋白質，細胞和組織的行為。

他們使用高分辨率共聚焦熒光成像技術拍攝了該過程的電影，并采用了生物物理方法(例如激光消融或激光納米解剖)來測量體內突變的肌球蛋白II 運動蛋白產生的力。

卡薩(Kasza)發(fā)現(xiàn)，雖然突變的肌球蛋白II運動蛋白實際上到達了細胞內部的適當位置并能夠產生力，但肌球蛋白蛋白的精細組織及其在細胞內的移動速度與正常野生動物不同。型肌球蛋白。研究小組發(fā)現(xiàn)組織中細胞的運動較慢，導致發(fā)育過程中胚胎形狀異常。

左：高分辨率共聚焦圖像，顯示了體內肌球蛋白II蛋白的模式。右：體內突變肌球蛋白II蛋白質的異常模式，與細胞運動緩慢有關。圖片來源：Karen Kasza /哥倫比亞工程公司和Sara Supriyatno / Sloan Kettering學院

“通過'觀察'細胞如何在活組織內運動和產生力，我們發(fā)現(xiàn)了新的線索，說明為什么MYH9基因的突變會引起人類廣泛的疾病。” 卡薩觀察到。“我們的工作為運動蛋白如何在活組織內產生力以及遺傳因素如何改變這些力導致疾病提供了新的思路。這種機械的理解將有助于我們更好地了解這些疾病，并可能導致新的診斷或治療策略”。

研究人員正在研究新方法，以非常精確地操縱活細胞和組織內部肌球蛋白馬達產生的力。這些新工具將幫助團隊發(fā)現(xiàn)機械力如何影響控制細胞運動和命運的生化過程。這些研究對于更好地理解機械力失調如何導致疾病至關重要。

這項研究的標題是“ 果蠅中與疾病相關的肌球蛋白 II突變引起的細胞缺陷”。