實驗性治療方法可在不削弱流感防御能力的情況下對抗過敏性哮喘

一項新研究發(fā)現(xiàn)，阻斷免疫細胞中鈣信號的作用可抑制最常見的哮喘，但不會損害人體對流感病毒的防御能力。

在紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院的研究人員的帶領下，實驗表明去除鈣通道的基因——特別是由 ORAI1 蛋白組成的鈣釋放激活鈣 (CRAC) 通道——徹底減少了由 house 引起的小鼠肺部哮喘炎癥塵螨糞便，過敏性哮喘的常見原因。用一種稱為 CRAC 通道抑制劑的研究性新藥阻斷通過該通道發(fā)送的信號具有類似的效果。

該研究圍繞人體細胞使用帶電粒子(主要是鈣)來發(fā)送信號和觸發(fā)生物開關展開。當被觸發(fā)時——無論是被病毒蛋白還是過敏原——被稱為 T 細胞的免疫細胞在其外膜中打開通道，讓鈣沖入以打開信號通路，控制細胞分裂和細胞因子分子的分泌，幫助 T 細胞與其他免疫細胞交流.

過去的研究發(fā)現(xiàn)，T 細胞中的 CRAC 通道調節(jié)它們繁殖成細胞大軍的能力，這些細胞大軍旨在對抗由病毒和其他病原體引起的感染。

這項新研究于10 月 7日在線發(fā)表在《科學進展》雜志上，表明 CRAC 通道抑制劑可減少小鼠的過敏性哮喘和粘液積聚，而不會破壞其免疫系統(tǒng)對抗流感的能力，這是尋求定制免疫抑制藥物的研究人員的主要擔憂對于幾個應用程序。

“我們的研究提供的證據(jù)表明，一類以 CRAC 通道為靶點的新型藥物可以安全地用于對抗過敏性哮喘，而不會造成感染的脆弱性，”高級研究作者、病理學系 Jeffrey Bergstein 醫(yī)學教授Stefan Feske醫(yī)學博士說。在紐約大學朗格健康中心。“全身應用 CRAC 通道阻滯劑可特異性抑制過敏原暴露引起的氣道炎癥。”

根據(jù)疾病控制和預防中心的數(shù)據(jù)，大約有 2500 萬人患有哮喘病，反復發(fā)作喘息、呼吸困難、胸悶和咳嗽。研究作者說，其中大多數(shù)人患有與吸入過敏原有關的哮喘。

靶向鈣通道

研究作者說，過敏性哮喘的特征是 2 型 (T2) 炎癥增加，其中涉及稱為 T 輔助 (Th)2 細胞的 T 細胞亞群。Th2 細胞產(chǎn)生的細胞因子在正常的免疫防御和發(fā)生在錯誤位置和數(shù)量的致病炎癥中都起著重要作用。在過敏性哮喘中，細胞因子促進一種稱為 IgE 的抗體的產(chǎn)生，并促進稱為嗜酸性粒細胞的引起炎癥的免疫細胞向肺部募集，這是該疾病的標志。

在這項新研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)，T 細胞中 ORAI1 的基因缺失，或用 CRAC 通道抑制劑 CM4620 處理小鼠，可以徹底抑制 Th2 驅動的氣道炎癥，以應對屋塵螨過敏原。CM4620 由 CalciMedica 公司開發(fā)，該公司在當前研究中與 NYU Langone 合作，正在進行 COVID-19相關肺部炎癥和急性胰腺炎的 2 期臨床試驗。

與無活性對照物質相比，用 CM4620 治療可顯著減少氣道炎癥，治療小鼠的 Th2 細胞因子和相關基因表達水平也低得多。作者說，如果鈣不通過 CRAC 通道進入，T 細胞就無法變成 Th2 細胞并產(chǎn)生導致過敏性哮喘的細胞因子。

相反，ORAI1 基因缺失，或通過研究藥物干擾 T 細胞中的 CRAC 通道功能，不會阻礙 T 細胞驅動的抗病毒免疫，因為在有和沒有 ORAI1 的小鼠中肺部炎癥和免疫反應相似。

“我們的工作表明，與 T 細胞介導的肺部抗病毒免疫相比，Th2 細胞介導的氣道炎癥更依賴于 CRAC 通道，”該研究的共同第一作者、Feske 研究所博士后研究員Yin-Hu Wang博士說。實驗室。“這表明 CRAC 通道抑制是一種有前途的、潛在的未來治療過敏性氣道疾病的方法。”