基因表達噪音如何影響細胞命運

必需基因通常在細胞發(fā)育過程中以高度可變性表達?？茖W家稱這種現(xiàn)象為“生物噪聲”，并懷疑它對細胞的命運也具有決定性作用，即細胞所采取的發(fā)育途徑。馬克斯·普朗克(Max Planck)研究人員DominicGrün現(xiàn)在提出了一種基于單細胞數(shù)據(jù)的方法來量化基因表達的這種變異性。所謂的VarID方法的優(yōu)勢在于，可以在非常相似或相關的細胞狀態(tài)的組之間測量基因表達的噪音。因此，弗萊堡大學的研究人員希望更好地了解噪聲調節(jié)發(fā)育的程度，甚至是細胞分化所必需的程度。

細胞是生命的基石。為了深入了解不同的細胞類型及其分子過程，科學家使用了一種稱為單細胞RNA測序(scRNA-seq)的技術。這涉及測量單個細胞中活性基因產生的mRNA分子的數(shù)量。根據(jù)發(fā)育的類型和階段，細胞激活不同的基因，這些基因最初被翻譯成RNA分子，形成了蛋白質合成的基礎。

細胞的身份

就像一種指紋一樣，特定細胞中每個基因的不同mRNA分子的數(shù)量可以反映出細胞的身份以及細胞之間的關系。近年來，scRNA-seq不僅確認了已知的細胞類型，而且導致了對先前未知和稀有細胞類型的鑒定。此外，該技術還可以進一步洞察細胞。測量結果可用于分析組織中單個細胞的空間排列，并識別這些軌跡上的發(fā)育軌跡和過渡狀態(tài)。

“許多疾病，例如癌癥，是由于細胞不能完全從干細胞發(fā)育到成熟而出現(xiàn)的。相反，它們仍處于前體階段，并且不受控制地增殖。我們想了解在這樣的環(huán)境中發(fā)育受到干擾時細胞中會發(fā)生什么。因此，我們提出了用于處理和分析單細胞數(shù)據(jù)的獨特算法。” Max Planck研究小組負責人DominicGrün說。

基因表達是噪音

基本基因(例如介導應打開或關閉哪些基因的轉錄因子)通常僅在細胞分化中弱表達，有時在同一類型的細胞中變異性很高。研究人員將此稱為“生物噪聲”。因此，難以在數(shù)據(jù)中檢測到此類基因的表達差異。

“此外，目前可用的分析方法幾乎都集中在量化和解釋單個細胞內的基因表達水平上。但是，尚未深入探討細胞分化和細胞狀態(tài)轉換過程中基因表達噪聲的生物學含義，”Grün說。

VarID量化基因表達變異的動力學

DominicGrün的新VarID方法通過量化非常相似或相關細胞狀態(tài)組之間基因表達的噪聲來彌補這一差距。通過這種方法，可以探索在干細胞分化為成熟細胞類型期間基因表達噪音的動態(tài)，并研究噪音調節(jié)發(fā)育的程度，甚至是細胞分化所必需的程度。

VarID方法的核心是由DominicGrün開發(fā)的算法，該算法可根據(jù)單細胞RNA測序數(shù)據(jù)量化基因表達變異的動力學。因此，VarID在不同細胞類型或細胞狀態(tài)的復雜混合物中也描繪了具有差異基因表達變異性的鄰域。特別是，這種方法揭示了參與細胞狀態(tài)轉換的弱和嘈雜轉錄因子的活性。

基因噪聲影響細胞命運

通過使用VarID方法，作者能夠追蹤小鼠血細胞發(fā)育過程中必需轉錄因子的活性。“數(shù)據(jù)表明，已知在小鼠骨髓中成熟血細胞中表達的重要轉錄因子在血干細胞中低表達，但高度可變。我們假設這些基因網(wǎng)絡的活動有所波動，也就是說，這些基因的噪音會觸發(fā)分化。” DominicGrün說。

馬克斯·普朗克(Max Planck)研究人員DominicGrün堅信，基因表達的噪音是細胞做出未來決策的關鍵部分。“ VarID方法為揭露基因表達噪聲在干細胞分化過程中的作用打開了大門。由于我們現(xiàn)在已經(jīng)能夠閱讀干細胞分化過程中的噪聲，我們希望發(fā)現(xiàn)如何控制這一過程，從而更好地理解噪音調節(jié)著細胞命運的決定。”